目前結(jié)腸直腸癌（CRC）是全球第三大癌癥，預(yù)計(jì)到2030年每年將新增220萬(wàn)個(gè)病例。雖然貝伐單抗治療（bevacizumab，抗VEGF，抑制腫瘤血管生成）可增加轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的總生存率，第一線和第二線治療中分別約有50％和80％的患者不能從這種治療策略中受益。鑒定貝伐單抗以及靶向VEGFR2的新藥（如瑞格非尼/regorafenib）應(yīng)答的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物仍然是基本的醫(yī)療需求。臨床相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受2（KDR / VEGFR2）突變是否發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中并且是否潛在地調(diào)節(jié)藥物療效在很大程度上是未知的。
西班牙國(guó)家癌癥研究中心（CNIO）胃腸癌臨床研究組的學(xué)者們，納入一例RAS / BRAF / PIK3CA未發(fā)生突變且對(duì)抗VEGF抑制劑具有抗性的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者，收集其血漿提取cfDNA，分離白細(xì)胞提取gDNA以及轉(zhuǎn)移組織提取tDNA，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)WES-cfDNA與腫瘤外顯子組測(cè)序結(jié)果一致率為77％，且能夠鑒別KDR / VEGFR2 L840F克隆，該體細(xì)胞突變是患者難治性的原因。其他腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)如TCGA等KDR體細(xì)胞突變的樣本比例在1-3%，且位于其他癌癥相關(guān)激酶（如EGFR，ABL1和ALK）中經(jīng)常突變的蛋白質(zhì)殘基中。此外，作者還進(jìn)行了一系列功能實(shí)驗(yàn)，包括不同細(xì)胞系VEGFR2突變體異位表達(dá)、激酶和藥物敏感性測(cè)定以及細(xì)胞和患者衍生的異種移植瘤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，L840F對(duì)抗血管生成藥物產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗性，而KDR熱點(diǎn)突變體R1032Q賦予對(duì)強(qiáng)VEGFR2抑制劑的敏感性。小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)表明VEGFR2突變體D717V，G800D，G800R，L840F，G843D，S925F，R1022Q，R1032Q和S1100F 促進(jìn)小鼠腫瘤生長(zhǎng)。
該研究表明WES-cfDNA可以作為描繪癌癥體細(xì)胞突變景觀和發(fā)現(xiàn)癌癥治療新耐藥機(jī)制的強(qiáng)大平臺(tái)。作者發(fā)現(xiàn)VEGFR2在各種腫瘤類型中發(fā)生體細(xì)胞突變，VEGFR2突變體是致癌的，并且可以調(diào)節(jié)腫瘤對(duì)抗血管生成藥物的敏感性或抗性。
劃重點(diǎn)：沒有腫瘤組織，使用血漿樣本進(jìn)行基因組測(cè)序，一樣可以測(cè)定腫瘤的體細(xì)胞突變landscape。
參考文獻(xiàn)：Toledo R A, Garralda E, Mitsi M, et al. Exome sequencing of plasma DNA portrays the mutation landscape of colorectal cancer and discovers mutated VEGFR2 receptors as modulators of anti-angiogenic therapies[J]. Clinical Cancer Research, 2018: CLIN CANCER RES. 0103.2018.（IF=9.619）
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